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文 | 同寫(xiě)意，作者 | 不器，編輯 | 于靖

在業(yè)界的好奇與觀望中，2022年的“藥王”塵埃落定，仍是來(lái)自艾伯維。

上周，默沙東帶著年銷(xiāo)209.37億美元的PD-1抗體可瑞達(dá)（Keytruda），出現(xiàn)在這一輪MNC業(yè)績(jī)討論的焦點(diǎn)。這是可瑞達(dá)首次突破200億美元的營(yíng)收大關(guān)，相較去年增長(zhǎng)了22%，甚至超越修美樂(lè)（Humira）2021年創(chuàng)下的206.96億美元記錄。

艾伯維并未坐視不理。2月9日公布的年報(bào)顯示，艾伯維以3.3%的增幅實(shí)現(xiàn)營(yíng)收580.54億美元，單是修美樂(lè)就貢獻(xiàn)了212.37億美元，成功衛(wèi)冕。

過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，艾伯維都在講述這么一個(gè)故事：似乎能打敗修美樂(lè)的，只有下一年的修美樂(lè)。但前述趨勢(shì)眼看難以為繼，就要被可瑞達(dá)打破。作為腫瘤免疫療法的基石式存在，以可瑞達(dá)為代表的PD-1抗體迅速開(kāi)疆拓土。光是在美國(guó)獲批的適應(yīng)癥，可瑞達(dá)就已有34項(xiàng)。

可瑞達(dá)的核心專(zhuān)利2028年才到期，這種游刃有余是修美樂(lè)所求而不得的。實(shí)際上，修美樂(lè)本應(yīng)早就遭遇生物仿制藥的沖擊，但艾伯維卻憑借一系列翻云覆雨的操作，為“藥王”的本土獨(dú)占續(xù)命多年?，F(xiàn)在，一推再推的節(jié)點(diǎn)終于還是到了。

1月31日，安進(jìn)開(kāi)發(fā)的修美樂(lè)生物仿制藥登陸美國(guó)市場(chǎng)。而接下來(lái)的一年，仍有好幾款競(jìng)品加入到跟修美樂(lè)的近身肉搏。

種種跡象表面，2022年雖不是“自身免疫藥物”修美樂(lè)的最后一年，可很大概率會(huì)成為“藥王”修美樂(lè)的最后一年。艾伯維已經(jīng)考慮出對(duì)策——根據(jù)最新的財(cái)報(bào)，自身免疫板塊的Skyrizi和Rinvoq都實(shí)現(xiàn)了50%以上的增長(zhǎng)。除此之外，腫瘤等賽道正成為艾伯維的下一個(gè)掘金地。

2020年5月，艾伯維完成對(duì)Allergan的并購(gòu)，在當(dāng)年的收入體量躍進(jìn)至MNC前三。而如今這些新動(dòng)作，又會(huì)將艾伯維帶向何處？回到原點(diǎn)，或許能有更全面的把握。

01 千億修美樂(lè)王朝

不管是否情愿，修美樂(lè)都是艾伯維面對(duì)公眾所難以甩開(kāi)的一個(gè)標(biāo)簽，至少在過(guò)去十年里如此。甚至可以說(shuō)，艾伯維的分拆誕生，就是源自以修美樂(lè)為主的雅培醫(yī)藥板塊狂飆突進(jìn)。

2002年之前，雅培的藥品銷(xiāo)售額可謂不溫不火。而與之相比，IVD板塊則更為耀眼。一連串的并購(gòu)，奠定了雅培在體外診斷的優(yōu)勢(shì)地位。直到2002年底，天平開(kāi)始擺動(dòng)。修樂(lè)美獲得FDA批準(zhǔn)上市，并很快成為年銷(xiāo)破十億美元的重磅炸彈。

不過(guò)，作為美國(guó)市場(chǎng)的第三款TNF抑制劑類(lèi)藥物，修美樂(lè)的出現(xiàn)最初并未引起太多注意。2000年，雅培收購(gòu)德國(guó)化工企業(yè)巴斯夫（BASF）的制藥業(yè)務(wù)分支Knoll，修美樂(lè)彼時(shí)尚被稱(chēng)為D2E7。這筆69億美元交易，曾被華爾街的投行抱怨，因?yàn)镵noll并未展現(xiàn)出手握潛在的重磅藥物跡象。

分析人士認(rèn)為，D2E7的年度銷(xiāo)售峰值可能會(huì)在5億至10億美元之間。但隨后，雅培和分拆出來(lái)的艾伯維證明，屬于修美樂(lè)的時(shí)代正在逐步到來(lái)。

2012年，修美樂(lè)以90億多美元的年銷(xiāo)售額，超過(guò)輝瑞霸榜多年的立普妥，在全球藥品排名中首次拔得頭籌。也由此，雅培拆分出艾伯維來(lái)負(fù)責(zé)修美樂(lè)的開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售。排除新冠疫苗，直到2022年，修美樂(lè)的傳說(shuō)仍未被可瑞達(dá)打破。過(guò)去20年，修美樂(lè)已累計(jì)貢獻(xiàn)了2000億美元以上的營(yíng)收。

為什么修美樂(lè)這么能賺錢(qián)？核心在于“三板斧”——擴(kuò)展適應(yīng)癥、提高價(jià)格、打?qū)＠麘?zhàn)。

從修美樂(lè)2002年首次被批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎開(kāi)始，雅培和艾伯維就不遺余力地為它繼續(xù)尋求其他炎癥和自身免疫性疾病的新適應(yīng)癥。

2005年，修美樂(lè)獲批用于銀屑病關(guān)節(jié)炎，2006年則是治療強(qiáng)直性脊柱炎。再之后，修美樂(lè)的使用范圍一步步擴(kuò)大到用于治療成人克羅恩?。?007年）、牛皮癬（2008年）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（2008）、潰瘍性結(jié)腸炎（2012年）等多個(gè)領(lǐng)域，至今已被批準(zhǔn)治療近15炎癥和自身免疫性疾病。為此，一度有人將這些TNF抑制劑類(lèi)藥物稱(chēng)為“萬(wàn)金油”。

如果說(shuō)適應(yīng)癥的擴(kuò)展倒還算憑本事吃飯，那么艾伯維的“第二板斧”，就帶有不小爭(zhēng)議。

根據(jù)SSR Health的數(shù)據(jù)，自2016年以來(lái)，修美樂(lè)的年度上市價(jià)格上漲了60%，超過(guò)8萬(wàn)美元。而把視線拉長(zhǎng)，修美樂(lè)的價(jià)格自2002年以來(lái)的漲幅超過(guò)30倍，其中今年1月提價(jià)8%。

早在2019年2月，包括艾伯維在內(nèi)的七家制藥巨頭，被美國(guó)國(guó)會(huì)提出追求利潤(rùn)罔顧患者的批評(píng)。艾伯維首席執(zhí)行官Richard Gonzalez回應(yīng)修美樂(lè)的“雙重價(jià)格”標(biāo)準(zhǔn)時(shí)說(shuō)，即便美國(guó)之外的市場(chǎng)定價(jià)較低，艾伯維還可以盈利，但假設(shè)本土的價(jià)格暴跌到這個(gè)程度，艾伯維將沒(méi)能力維持當(dāng)前的研發(fā)投入。

2021年5月，美國(guó)參議院監(jiān)督和改革委員會(huì)召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)，討論的核心內(nèi)容之一，仍是修美樂(lè)的價(jià)格問(wèn)題。Gonzalez雖然在此次聽(tīng)證會(huì)上承認(rèn)修美樂(lè)定價(jià)策略有礙創(chuàng)新，但卻用援助計(jì)劃等形式，為其正當(dāng)性辯護(hù)。

“第三板斧”源自專(zhuān)利。實(shí)際上，修美樂(lè)在美國(guó)的專(zhuān)利本應(yīng)2016年就到期，可自2013年分拆后，艾伯維便為其搭建了一個(gè)所謂的“專(zhuān)利叢林”，即不斷申請(qǐng)與制造方法或管理方面的微小變化有關(guān)的新專(zhuān)利，來(lái)延長(zhǎng)修美樂(lè)的市場(chǎng)獨(dú)占保護(hù)。

2016年，當(dāng)安進(jìn)的修美樂(lè)生物仿制藥即將獲得FDA批準(zhǔn)時(shí)，艾伯維提起訴訟，指控安進(jìn)侵犯了其10項(xiàng)專(zhuān)利。大約一年后，雙方達(dá)成和解，同意將修美樂(lè)生物仿制藥的上市時(shí)間推遲到2023年1月31日。這一策略也被用在與其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的談判上。

除了安進(jìn)開(kāi)發(fā)的競(jìng)品，根據(jù)媒體此前的不完全統(tǒng)計(jì)，2023年，包括三星生物/Organon、勃林格殷格翰、Alvotech/Teva、輝瑞、Viatris、諾華等多家藥企，都計(jì)劃推出各自關(guān)于修美樂(lè)的生物仿制藥。

在給修美樂(lè)排除對(duì)手時(shí)，似乎沒(méi)有什么是用錢(qián)不能解決的。勃林格殷格翰曾一度拒絕與艾伯維和解，宣稱(chēng)要在2023年之前將其修美樂(lè)生物類(lèi)似藥推向美國(guó)市場(chǎng)，如此硬氣卻在艾伯維的特許權(quán)使用費(fèi)面前敗下陣來(lái)。

然而，雙拳難敵四手。客觀來(lái)說(shuō)，當(dāng)越來(lái)越多的競(jìng)品涌現(xiàn)，艾伯維的專(zhuān)利戰(zhàn)注定難以持久。

I-MAK追蹤數(shù)據(jù)顯示，自修美樂(lè)首次獲批，艾伯維已在美國(guó)申請(qǐng)約250項(xiàng)相關(guān)專(zhuān)利，其中130項(xiàng)被授予?，F(xiàn)在，“專(zhuān)利懸崖”終究是近在咫尺。盡管艾伯維鼓吹其所提供的一系列治療組合的差異性，以及與PBM達(dá)成協(xié)議約束修美樂(lè)生物仿制藥的降價(jià)空間，但這些努力在失去專(zhuān)利保護(hù)面前作用幾何？

修美樂(lè)在的歐洲市場(chǎng)表現(xiàn)，或許可以作為參考。2018年，相關(guān)專(zhuān)利到期后，修美樂(lè)大幅降價(jià)來(lái)應(yīng)對(duì)生物仿制藥的沖擊。但2019年，修美樂(lè)的銷(xiāo)售額仍舊出現(xiàn)首次下滑。

對(duì)任何一家藥企而言，如果其最暢銷(xiāo)產(chǎn)品的銷(xiāo)售額開(kāi)始以每年約20%的速度下降——這是專(zhuān)利過(guò)期藥品銷(xiāo)售額的傳統(tǒng)下滑速度——都可能陷入困境。但當(dāng)這個(gè)藥品在總營(yíng)收的占比超過(guò)35%，情況則會(huì)變得更加嚴(yán)重。顯然，修美樂(lè)就是一例。

2022年的營(yíng)收構(gòu)成中，修美樂(lè)占比高達(dá)36.58%。近五年來(lái)，艾伯維都在推動(dòng)這一數(shù)字的下降，卻無(wú)法否認(rèn)，目前的水平對(duì)其整體業(yè)績(jī)表現(xiàn)影響依舊很大。

維持20年的修美樂(lè)王朝行將落幕。艾伯維需要做更多的打算了，而且某種程度上，是最壞的打算：如果完全沒(méi)有修美樂(lè)，艾伯維會(huì)在哪里？

02 艾伯維的下一站

首批修美樂(lè)生物仿制藥2018年進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，到2021年，艾伯維的國(guó)際收入下降約46%。這一定程度為艾伯維在資本市場(chǎng)的走勢(shì)提供解釋。

今年以來(lái)，艾伯維的股價(jià)一路下滑，截至最新財(cái)報(bào)發(fā)布前，跌去近10%。然而，華爾街的分析師卻持不同的態(tài)度，他們對(duì)艾伯維的普遍評(píng)級(jí)為買(mǎi)入，認(rèn)為12個(gè)月的一致目標(biāo)價(jià)對(duì)應(yīng)的預(yù)期總回報(bào)為15.3%。這個(gè)回報(bào)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)期波動(dòng)率的一半，表明風(fēng)險(xiǎn)回報(bào)的權(quán)衡很有吸引力。

例如，Seeking Alpha知名撰稿人Edmund Ingham就相信，艾伯維在當(dāng)前價(jià)格下可能被低估了15-20%。過(guò)去一年，在市場(chǎng)看跌時(shí)，Ingham是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)艾伯維牛市分析師之一。

在不久前的一篇文章里，Ingham梳理了修美樂(lè)的處境。這款“藥王”將不得不降低售價(jià)，市場(chǎng)份額也將被侵蝕。但根據(jù)Ingham的模型，修美樂(lè)還是有能力在未來(lái)3-4年內(nèi)實(shí)現(xiàn)上百億美元的收入，甚至2030年，它預(yù)計(jì)仍在全球最暢銷(xiāo)的20種藥物榜單里。

可修美樂(lè)收割的，更多終歸是存量市場(chǎng)。如果有比修美樂(lè)更有效和安全的藥物可用于相同的適應(yīng)癥，那么醫(yī)生很大概率會(huì)對(duì)其青睞有加，而非繼續(xù)開(kāi)具修美樂(lè)或修美樂(lè)生物仿制藥的處方。

艾伯維對(duì)此早有準(zhǔn)備。在其免疫學(xué)板塊，艾伯維已推出另外兩款潛在的替代產(chǎn)品，分別為IL-23抑制劑Skyrizi和JAK抑制劑Rinvoq。從覆蓋面上說(shuō)，二者基本實(shí)現(xiàn)對(duì)修美樂(lè)版圖的繼承。其中，Skyrizi在治療斑塊型銀屑病等方面還要更優(yōu)于修美樂(lè)，而Rinvoq則拿下了修美樂(lè)尚未獲批的特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)。

2022年，Rinvoq銷(xiāo)售額為25.22億美元，Skyrizi則以高達(dá)75.7%的增幅創(chuàng)收51.65億美元。即使撇開(kāi)修美樂(lè)，艾伯維仍能在免疫市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟。

1月的JPM大會(huì)上，Gonzalez透露，Skyrizi和Rinvoq正加速實(shí)現(xiàn)2025年超過(guò)175億美元的合并銷(xiāo)售額。而2025年以后，艾伯維這兩款重磅產(chǎn)品的總銷(xiāo)售額有望超過(guò)修美樂(lè)的收入峰值，在210億美元之上。“我們預(yù)計(jì)這將在2027年發(fā)生，并在接下來(lái)的幾年里繼續(xù)大幅增長(zhǎng)?！盙onzalez說(shuō)。

然而，這些后路不乏挑戰(zhàn)。Skyrizi處在一個(gè)非常擁擠的免疫和抗炎細(xì)分市場(chǎng)，將與來(lái)自諾華、禮來(lái)、Valeant、強(qiáng)生、太陽(yáng)制藥等多家藥企的產(chǎn)品展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)；Rinvoq不光要面對(duì)Olumiant、Zeljanz等對(duì)手，并且在近年因?yàn)镕DA對(duì)整個(gè)JAK抑制劑類(lèi)別用于某些適應(yīng)癥加上黑框警告而被波及。

Skyrizi和Rinvoq攻城略地之余，艾伯維還將視線轉(zhuǎn)向了腫瘤領(lǐng)域。這不單單由于其在免疫方面的積累，同樣源自后修美樂(lè)時(shí)代增加確定性這一金科玉律。

平心而論，艾伯維在抗腫瘤賽道并不出眾，影響力要比免疫部門(mén)小得多。2013年，強(qiáng)生和Pharmacyclics合作開(kāi)發(fā)的全球首款BTK抑制劑Imbruvica獲批上市，創(chuàng)收能力引起艾伯維的注意，后者于2015年收購(gòu)了Pharmacyclics，由此獲得Imbruvica在美國(guó)市場(chǎng)的權(quán)益。這算是打響了艾伯維搶灘腫瘤領(lǐng)域的第一槍。

2021年，艾伯維故技重施，贏下Imbruvica的專(zhuān)利訴訟，與仿制藥企業(yè)達(dá)成和解，確保2032年3月30日之前Imbruvica在美國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)占。盡管如此，2021年Imbruvica的銷(xiāo)售額僅增長(zhǎng)1.8%。這一差強(qiáng)人意的趨勢(shì)，到了2022年變得不盡人意。

根據(jù)艾伯維的財(cái)報(bào)，過(guò)去一年，Imbruvica銷(xiāo)售額僅有45.68億美元，同比下滑15.5%。

競(jìng)品的出現(xiàn)令其腹背受敵。艾伯維的管理層最初將Imbruvica銷(xiāo)售下滑歸咎于大流行后，但Gonzalez也在JPM大會(huì)直言，“新的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手大幅降低了我們對(duì)Imbruvica的銷(xiāo)售預(yù)期”。1月下旬禮來(lái)非共價(jià)BTK抑制劑Jaypirca的橫空出世，更是加劇了整個(gè)市場(chǎng)的白熱化。

當(dāng)然，Imbruvica的增速下行并不會(huì)輕易讓艾伯維在腫瘤賽道脫軌。另一款2016年已獲批的首創(chuàng)BCL-2抑制劑Venclexta，近年則漲勢(shì)強(qiáng)勁。2022年，Venclexta銷(xiāo)售額首次突破20億美元。

除此之外，艾伯維還預(yù)計(jì)在不久推出其他幾款重磅產(chǎn)品，分別是有望今年獲得批準(zhǔn)治療治療B細(xì)胞惡性腫瘤的CD3/CD20雙抗Epcoritamab，以及2024年上市治療骨髓纖維化的BCL-XL/BCL-2抑制劑Navitoclax、治療非小細(xì)胞肺癌的靶向c-MET的抗體偶聯(lián)藥物Teliso V。

艾伯維對(duì)上述三款在研藥物頗具信心。Gonzalez曾暗示，它們可以構(gòu)成一個(gè)“60億美元的特許經(jīng)營(yíng)權(quán)”的基礎(chǔ)。而隨著其他實(shí)體瘤候選產(chǎn)品的上市，這個(gè)數(shù)字可能還會(huì)擴(kuò)大。

至于五大業(yè)務(wù)板塊的其他三方面，即神經(jīng)科學(xué)、美學(xué)和眼科護(hù)理，也各有進(jìn)展。這三個(gè)部門(mén)都源自2019年艾伯維對(duì)Allergan高達(dá)630億美元的收購(gòu)。雖然當(dāng)時(shí)Allergan在很多方面陷入困境，但不可否認(rèn)其產(chǎn)品管線具備一定競(jìng)爭(zhēng)力。

根據(jù)預(yù)測(cè)，到2029年，艾伯維美學(xué)部門(mén)將實(shí)現(xiàn)總銷(xiāo)售額超過(guò)90億美元。而神經(jīng)科學(xué)部門(mén)，偏頭痛治療藥物Ubrelvy也正沖向50億美元的銷(xiāo)售峰值。通過(guò)在研眼科管線RGX-314，艾伯維對(duì)進(jìn)軍基因治療勢(shì)在必得。

但值得注意的是，艾伯維已經(jīng)不再報(bào)告女性健康部門(mén)的收入。2021年3月，行業(yè)還傳出艾伯維計(jì)劃剝離部分女性藥物資產(chǎn)的消息?；蛟S該例子是一個(gè)警告，正如Ingham分析的那樣，在遭遇銷(xiāo)售下滑時(shí)，藥企的管理層可以多么無(wú)情，同時(shí)并非所有部門(mén)都能保證蓬勃發(fā)展。

一個(gè)由修美樂(lè)用了10年超越立普妥登頂銷(xiāo)售額榜首的故事，10年后又即將被可瑞達(dá)帶向新的篇章。

彼時(shí)的抗炎“萬(wàn)金油”日漸敵不過(guò)今朝的抗癌“神藥”，這是否預(yù)示著整個(gè)藥物創(chuàng)新市場(chǎng)的轉(zhuǎn)向？而失去“藥王”的艾伯維，接下來(lái)的10年還會(huì)否出現(xiàn)在制藥巨頭榜單的前列？我們且行且看。

參考資料：

關(guān)鍵詞： 自身免疫性疾病 最后一年 競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手